本期特邀嘉宾中南大学湘雅医院妇科主任张瑜教授

张瑜教授毕业于湖南医科大学临床医学系，2008-2010年，在美国印第安纳大学医学院从事博士后研究。一直从事妇科临床、科研与教学工作，致力于妇科恶性肿瘤的发病机制、个体化治疗、妇科肿瘤表观遗传学研究。

张瑜教授及其团队，自2011年起开始“表观遗传学之子宫颈基因甲基化的临床应用”相关研究，起步较早，涉及宫颈癌防治的新视角。研究主要包括基因甲基化分析在高危HPV阳性妇女分流中的应用，评估基因甲基化预测CIN3锥切后升级为浸润癌的能力等，研究的结果显示出基因甲基化在宫颈癌防治中的有很好的应用价值：

①结合临床和其他检测，提高诊断CIN3+的的准确性；

②hrHPV阳性分流，降低阴道镜转诊率，避免过度诊治，减少HPV阳性患者罹癌恐慌；

③预测CIN3锥切后病理升级，防止过度治疗，保护育龄女性，激起临床专家对CIN3是否治疗的再思考；

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PAX1


张瑜教授及其团队的主要研究



研究1：基因算法诊断CIN3+

湘雅医院临床样本，结合妇科检查、PAX1甲基化、HPV16/18等临床危险因素构建了3种预测算法，PAX1或ZNF582 联合HPV16/18 对CIN3+ 的敏感性和特异性分别为89.2 和76.0 %，或85.4 和80.1 %。在验证集中，两种算法检测宫颈癌具有100% 的敏感性，并且降低阴道镜检查的转诊率。这算法提高了诊断CIN3+的准确性，有助于在死亡率高、筛查率低的国家或资源分布不均的地区的医院门诊部进行精确和客观的宫颈癌诊断[1]。


 

图1：算法在各病变级别中的阳性率图




研究2：HRHPV阳性分流

湘雅医院的病例对照研究，包括312名hrhpv阳性女性，最终病理结果为100例正常、18例CIN1、39例CIN2、71例CIN3、14例CIS、69例SCC/AC。与现有指南hrHPV阳性分流手段（HPV16/18分型/细胞学）进行比较。PAX1/ZNF582甲基化检测对CIN3+病变的敏感性和特异性分别为78.85%和73.55%。与细胞学检查相比，基因甲基化策略可将阴道镜检查的患者数量减少31.3%，从而为那些无法进行阴道镜检查的地区提供了一种可行的随访解决方案。这一策略也可以防止感染hrHPV的女性产生不必要的焦虑[2]。

 

图2：宫颈癌筛查策略图



研究3：预测CIN3锥切后病理结果

湘雅医院、永州市中心医院、郴州市第一人民医院、益阳市中心医院、湘潭市中心医院多中心病例对照研究，277名CIN3患者锥切后最终病理结果为炎症或低级别鳞状上皮内病变(LSIL) 48例(17.33%)，高级别鳞状上皮内病变(HSIL) 190例(68.59%)，宫颈鳞癌(SCC) 39例(14.08%)。PAX1m和ZNF582m随着病变从炎症/低级鳞状上皮内病变(LSIL)、高级别鳞状上皮内病变(HSIL)进展到SCC而增加（△Cp值越小，基因甲基化程度越高）。PAX1预测CIN3锥切后为宫颈癌的敏感性、特异性分别为84.5%和46.6%。PAX1基因甲基化可作为检出CIN3的分诊方法，并可预测宫颈癌前高度病变CIN3锥切后的最终病理结果[3]。

 

 表1：PAX1m和ZNF582m预测SCC中的临床性能

 


参考文献：

[1] Y. L. Liou, T. L. Zhang, T. Yan, et al. Combined clinical and genetic testing algorithm for cervical cancer diagnosis[J]. Clin Epigenetics, 2016, 8: 66.

[2] Y. Tian, N. Y. Yuan Wu, Y. L. Liou, et al. Utility of gene methylation analysis, cytological examination, and HPV-16/18 genotyping in triage of high-risk human papilloma virus-positive women[J]. Oncotarget, 2017, 8(37): 62274-62285.

[3] K. Fu, M. Lei, L. S. Wu, et al. Triage by PAX1 and ZNF582 Methylation in Women With Cervical Intraepithelial Neoplasia Grade 3: A Multicenter Case-Control Study[J]. Open Forum Infect Dis, 2022, 9(5): ofac013.